Уже после прекращения гонений будущий святитель получил образование в своем родном городе. Александрия считалась в то время средоточием учености и славилась своими школами. Как и все ученики, Афанасий традиционно изучал античную философию, литературу, риторику, а также Библию. Именно в Александрии впервые появилась школа по изучению христианских Священных книг. Большинство учителей особо выделяли Афанасия среди прочих учеников обширностью его познаний, глубиной рассуждений, бесстрашием и бескомпромиссностью в отстаивании своего мнения.

В тот период в Александрии появилось новое учение, подрывавшее основы христианской веры. Один из александрийских священников по имени Арий стал проповедовать о том, что «Иисус Христос по своему существу не Бог, а всего лишь человек». Этот священник славился своей ученостью и многие люди с большим доверием относились к его словам. Сомневавшиеся же в его правоте боялись открыто вступать с ним в споры. Александрийский епископ старался вразумить лжеучителя проповедью и наставлениями, надеясь, что тот послушается авторитета епископа и прекратит смущать неученый народ. Однако Арий упорствовал и даже привлек на свою сторону некоторых священников. Тогда епископ собрал собор Александрийской Церкви, который осудил учение Ария как ересь и низложил как самого пресвитера Ария, так и всех его последователей. Поставил свою подпись под осуждением арианства и Афанасий, к тому времени бывший уже диаконом Александрийской Церкви и помощником престарелого епископа.

Афанасий оказался одним из немногих соратников Александрийского епископа в борьбе против ариан, как стали называть последователей Ария. Именно в споре с ними родилось бессмертное произведение Афанасия Великого «О воплощении Слова». Он сумел противопоставить Арию целостное учение, которое связывало насущные проблемы жизни Церкви и учение Апостолов прочной цепью духовного опыта и церковного Предания. «Бог стал человеком для того, чтобы человек стал богом» — эта простая истина, высказанная Афанасием, на многие века стала «маяком» православного богословия.

Заблуждение Ария было столь опасно для всего христианства, что в 325 году в Никее Византийский император Константин Великий созвал I-й Вселенский собор для общецерковного разрешения вопроса с Арием. На нем от лица Александрийской Церкви выступал диакон Афанасий. 318 епископов-участников Собора из разных частей света осудили арианство, а сам Арий по повелению императора был сослан в заточение. Принеся на родину радостную весть об осуждении ереси, Афанасий нашел своего престарелого епископа умирающим. «Афанасий, Афанасий! — взывал старец. — Ты думаешь убежать. Нет! Не убежишь! Только тебе я могу поручить эту кафедру». Афанасий был потрясен этими словами. Ведь он был еще слишком молод и неопытен в управлении огромной Александрийской Церковью. Зная волю почившего и личность Афанасия, народ поднял волнение. Люди скандировали: «Афанасия в епископы! Это — христианин, муж благоговейный, один из подвижников, истинно епископ», и не успокаивались до тех пор, пока епископы не дали согласия на поставление 27-летнего дьякона Афанасия на Александрийскую кафедру.

Однако ариане не хотели сдавать своих позиций. Возобновились смуты, причиной чему послужило ходатайство за Ария его давних друзей. Они обладали влиянием при императорском дворе и сумели убедить василевса простить притворно кающегося Ария, вернув его из ссылки. Эта милость к обманщикам обернулась страшной бедой и неразберихой в Церкви. В городах стали ходить по рукам книги арианского содержания. На рынках и в домах стала слышна клевета на православных. И основным объектом ложных наветов и доносов стал новый Александрийский епископ Афанасий — главный противник ариан. Они делали все возможное, чтобы повсюду распространять любую клевету на Афанасия. Несмотря на следовавшие одно за другим оправдания святителя, он стал известен как лицо, замешанное во множестве скандалов. Десять лет ариане добивались суда и ссылки Афанасия по ложным обвинениям и, наконец, достигли желаемого. Император сознавал, что, как ни значительна личность Афанасия, связанные с его именем скандалы свидетельствуют о противоречиях церковной жизни, что является угрозой для авторитета самой Церкви.

Около 50-ти лет святитель Афанасий Великий управлял Александрийской кафедрой. В течение этого времени его четырежды пытались сместить с кафедры. В общей сложности более 12-ти лет он провел в ссылках и заключении. Уже глубоким старцем его опять хотели удалить с кафедры, но город пришел в смятение. Народ отказался отпустить любимого архипастыря в ссылку. И его оставили. Это вызвало невиданный всплеск народной радости. И даже враги Афанасия, в конце концов, устрашились народной любви к нему.